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為此，
1484年哥倫布向葡萄牙國王請求資助時，遭到拒絶。兩年後，哥倫布來到西班牙朝廷，起先也遭到拒絶，但最後贏得了伊莎貝拉女主的支持。
1492年
8月
8日，哥倫布率領由可靠的水手和飽經風霜的能幹的船員操縱的三艘帆船，從帕洛斯角啟航。到
9月
6日，遠征隊已把加那利群島丟在後面，駛入煙波浩淼的海洋。很幸運，一路順風，但是，隨着一天天、一星期一星期的過去，船上的人們煩操不安起來。為了平息他們的憂慮，哥倫布發佈了有關已行航程的假消息。
10月
7日，發現了飛鳥，但在地平線上仍沒出現陸地。甚至哥倫布也焦慮起來，這時他已西航很遠，按他的計算；應已見到日本。
10月
9日，他許諾要是三天內再看不到陸地，就返航。恰好在三天期滿前，瞬望台發現了巴哈馬群島中的一個小島，哥倫布命名它為聖薩爾瓦多。
這是預示着整個人類命運的一個時刻。
世界歷史的最大嘲弄之一是，哥倫布至死還確信，他已抵達亞洲。他確信聖薩爾瓦多島離日本所在的位置非常近，下一步是找到日本。當他向西南航抵美洲大陸時，他相信自己到了馬六甲海峽附近某地。哥倫布堅持自己的錯覺這一點，帶來了重大結果：它鼓舞人們進一步勘探南北美洲，直到在墨西哥和秘魯發現大筆財富。
但是，如果西班牙人從一開始就認識到，他們僅僅偶然發現了一個遠離亞洲大陸的新世界，那麼，他們完全有可能會離開這片最初看來既沒吸引力、也無利可圖的荒原。假使那樣的話，美洲大陸也許會在數十年內無人理會，尤其是因為葡萄牙的達·伽馬在此期間已開闢了繞好望角到印度的極為有利的航路。
西班牙君主忠實地支持哥倫布，投入大筆資金為他裝備了另外三支遠征隊。但是，直到
1518年西班牙人才在墨西哥偶然發現富裕的阿茲特克帝國。從哥倫布首次探險至這次意外的發現，時近四分之一世紀；在這段時間裡，隨西班牙人踏勘西印度群島中看來似沒什麼前途的無數島嶼而來的，是一次又一次的失望。
首次遠航中，哥倫布在回國以前探勘了古巴和海地。
1493年，他又率領一支由
17條帆船組成的、令人敬畏的艦隊離開西班牙。他這次遠航的目的是要在海地建立起殖民地，以此為基地，繼續航行到附近的日本和印度。儘管對西印度群島的探險很勤奮，還是未能發現與他所尋找的東方諸王國有一點相象的任何國土。
而更糟的是，哥倫布雖是一位老練的航海家，卻是一名拙劣的行政官。他作為海地新殖民地的總督是失敗的；當他于
1496年返回西班牙時，土著在反抗，殖民地處于一片騷亂中。二年後，哥倫布開始
第三次航海，這次他發現了特立尼達島和奧裡諾科河河口。但是，由於海地再次爆發騷動，他的總督職務被取代，繼任者用鐐銬將他解送回
國，他的君主仍支持他，于1502年派他進行第四次亦即最後一次的航海。
他探查了洪都拉斯和哥斯達黎加的一長片沿海陸地，但是仍未見到有中國的跡象。西班牙君主明智地拒絶進一步支持他；他雖沒有窮困潦倒，卻滿懷怨恨，于
1506年死去。
哥倫布的偉大發現最初看來象是一個重大失敗。數千名冒險家成群結隊地前往西印度群島，只是令人掃興地找到少量黃金。然而，美洲大陸的發現確引起了具有偉大意義的直接反應，它促使葡萄牙人環航非洲，由海路直接抵達印度。
三、葡萄牙在亞洲
在此期間，葡萄牙人一直在從他們沿非洲幾內亞海岸的貿易中獲取相當大的利潤。粗胡椒、黃金、象牙、棉花、糖和奴隷這時已通過葡萄牙進入歐洲貿易。僅僅奴隷貿易就供養了里斯本的六、七十個商人。值得注意的是，征服者迪亞斯在阿茲特克首都看到奴隷拍賣時，曾情不自禁地評論道：「這奴隷市場的規模和葡萄牙人在幾內亞的黑奴市場一樣大。」
亨利王子的後繼者繼續進行亨利對西非海岸的開發。
1487年，取得了驚人的進展；因為這一年，當巴托洛米烏·迪亞斯沿海岸探險時，遇上大風，大風連續
13天將他的船隊向南颳去，其時一直見不到陸地，當風變小時，迪亞斯朝西非海岸駛去，但發現他們早已不知不覺地經過了海角。他在印度洋的莫塞爾貝登陸，並想要進一步探險，但手下那些疲倦的、受驚嚇的船員迫使他返航。返航途中，迪亞斯
第一次見到這個大海角，定名為風濤角；他返回
後，葡萄牙國王重新命名為好望角。
1487年，葡萄牙國王派身為語言學家、士兵、間諜和外交家的佩羅·達·科維利亞由陸路出使印度；以蒐集有關這一國家的情報。科維利亞會說阿拉伯語，他沿傳統的商人路線行進到開羅和亞丁，接着乘一條阿拉伯獨桅帆船到印度的卡利庫特。他偵察了印度西海岸即馬拉巴爾海岸諸港口，然後搭另一條阿拉伯船返回東非。在東非，他先訪問了許多阿拉伯城鎮，再回到開羅，最後在阿比西尼亞結束全部行程，在那裡，他度過了自己一生的最後
13年；不過，在離開開羅之前，他已將自己的調查結果寫成一份千金難買的報告，寄回里斯本。
